10月1日17时30分许，瑞典卡罗琳斯卡医学院在斯德哥尔摩宣布，将2018年诺贝尔生理学或医学奖授予美国科学家詹姆斯·艾利森和日本科学家庶佑，以表彰他们发现了抑制免疫负调节的癌症疗法——“免疫检查点疗法”。

两类免疫检查点疗法

        早在 19 世纪 90 年代, 美国的外科医生 William Coley 便开始使用 Coley 毒素治疗肿瘤，开启了肿瘤免疫治疗的序幕。

        后来逐渐产生两种阻断T细胞上不同免疫检查点的癌症免疫疗法——CTLA-4抗体和PD-1抗体，二者是通过影响不同类型的T细胞来启动抗癌免疫攻击。 CTLA-4调节初始和记忆性 T 细胞的早期活化程度，与 CTLA-4 不同的是， PD-1 则主要限制慢性炎症、感染或癌症中的 T 细胞活性，从而限制自身免疫。在 CTLA-4 缺陷小鼠中，表现出显著的淋巴增生和自身免疫紊乱，而 PD-1 缺陷则导致更多的自体攻击性症状（狼疮样病变、扩张性心肌病、I 型糖尿病、双侧肾积水）。

CTLA-4疗法初显锋芒

        20世纪90年代，詹姆斯·艾利森开始研究T细胞蛋白CTLA-4。当其他科学家研究该蛋白质在自身免疫疾病的治疗中作为目标的机制时，艾利森想法完全不同，此时，他发现了一种可以结合到CTLA-4并抑制其作用的蛋白质。

        他意识到，如果暂时抑制这种蛋白质，可能会释放自身免疫系统攻击癌细胞的潜力。在此基础上，他研发出一套全新的癌症诊疗方案——1994年底，艾利森和同事开始了第一次实验，并在后来的实验中治愈了患有癌症的小鼠。

        到了2010年，百时美施贵宝（BMS）的CTLA-4抑制剂Yervoy（Ipilimumab），在一项针对转移性黑色素瘤的首个3期随机临床试验中捷报频传，该疗法对晚期黑色素瘤效果显著——CTLA-4疗法延长了这一疾病的总生存率。在一些患者中，还出现了癌症残留消失的迹象。此前，在黑色素瘤患者群体中还从未出现过如此显著的结果。

        2014年，Yervoy在美国获批用于黑色素瘤的治疗，Yervoy也是迄今为止全球范围内唯一一款上市的CTLA-4 抑制剂。

PD-1/ PD-L1抗体开发后来居上

        受CTLA-4抑制剂早期研究进展的驱动，全球药物开发商早已迫不及待地想去开发PD-1 /PD-L1抗体，而促成PD-1 / PD-L1抗体研发热潮的一个重要因素就是Dana-Farber中心和哈佛医学院向制药开发商提供11个非独家许可证的决定，百时美施贵宝、默沙东、罗氏、诺华、勃林格殷格翰、Amplimmune和默克雪兰诺几家跨国药企均从Dana-Farber中心和哈佛医学院的这一举措中享受到了红利。很快，PD-1抗体就在临床上被证实能够对多种肿瘤产生疗效，同时，与CTLA-4抑制剂相比，使用PD-1抗体产生的副作用更容易被处理。而且，与化疗或靶向抗癌药物相比，PD-1抗体的毒性更低，对年轻人或老年人都有效。一个著名的治疗案例就是，在2015年，默沙东的PD-1单抗pembrolizumab曾治愈了罹患晚期黑色素瘤的90岁的美国前总统吉Jimmy Carter。

        各大药企在PD-1/ PD-L1抗体适应症获批上的竞争已经愈演愈烈，随着三种PD-L1抑制剂在2017年的获批，这一竞争更是达到了空前的高度。据Evaluate Pharma统计，截止2017年4月，在全球范围内，有765多项临床试验是关于PD-1/ L1单抗与其它药物联合疗法研究的。Clarivate Analytics统计显示，到2022年，免疫治疗领域的市场份额预计将达到340亿美元，届时，百时美施贵宝的Opdivo（nivolumab）和默沙东的Keytruda（pembrolizumab）的销售额预计也将超过100亿美元。

免疫疗法民族特异性问题随之而来

        临床研究本土化的出现的问题反映在了MRCT试验设计中，针对不同地区的病人采用相同的试验方案是行不通的。中国当地的医学专家曾表示，中国患者人群的一些特殊性可能使他们在免疫检查点抑制剂的MRCTs招募中面临被排除在外的风险，例如肝炎高发，或者同时使用中药等等。

        另外，复旦大学上海癌症研究中心的研究人员最近发表的一项研究表明，与西方患者相比，东亚肺癌患者的PD-L1表达水平非常低，这也可能是另外一个限制中国患者用免疫检查点抑制剂治疗的因素。

        同时，医疗行业对国内企业蜂涌而上单抗，特别是PD-1、PD-L1也表示出了强烈的担忧，进展慢的项目面临很大风险。

        在9月21日于厦门召开的第二十一届全国临床肿瘤学大会上，北京大学肿瘤医院副院长郭军教授表示，目前国内有100多家药企扎堆免疫治疗药物PD-1抑制剂的研发，大量重复性临床试验消耗太多宝贵的科研资源，不但进行科研的临床医生不够用，连入组试验的患者数量都无法满足要求。

        尽管从机理上讲， PD-1联合疗法等免疫治疗是肿瘤治疗的潜在重磅疗法，但由于处于起步阶段，不够成熟，存在很多需要解决的问题，前景还有待观望，需要理性面对。