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前列腺癌分子标志物的应用
文章作者:admin 所属类别:早期发现 阅读量:750
一、筛查和早期发现
        尽管前列腺特异性抗原(prostate-specific antigen,PSA)在前列腺癌早期诊断上的作用被肯定,但特异性差,阳性预测值低,尤其是PSA灰区(2.5~10ng/ml)在临床分析中不能被忽视。直肠指诊(DRE)阴性,PSA﹤4ng/ml漏诊的前列腺癌中,有15.4%是高级别肿瘤。经典分子标志物PSA的局限性需要寻找新的分子标志物,使之不仅能准确地发现前列腺恶性病变,而且能够区分低级别的惰性前列腺癌,对后者宜采用观察处理,而致命的高级别肿瘤需要根治性治疗选择和严密的治疗后随访。对PSA各种亚型的进一步研究或许会克服其他特异性不足,proPSA酶原在前列腺癌患者血清总fPSA中占1/3,其比率有助于提高前列腺癌早期诊断的特异性。ProPSA又可进一步分为几种亚型:pPSA-7(天然形成)、pPSA-5、pPSA-4和pPSA-2(缩短形式),亚型多数与前列腺癌相关。
        蛋白质组学技术的发展使单个标志物分析的局限性引起注意。应用优化样本和蛋白质芯片技术进行的初步研究在高敏感性和高特异性方面取得了有前景的结果。其他分之生物学技术,如逆转录聚合酶链反应(RT-PCR)通过检测前列腺标志物PSA和hK2发现前列腺癌患者外周血中循环上皮细胞,此方法还有提供预后信息和具有治疗后监测价值,再加上技术改进使人们对其兴趣再次增加。非传统的但可获得的生物标本,如前列腺按摩后收集的尿液,通过检测分子标志物如DD3已证明再前列腺癌临床诊断和预后分析上有一定价值。

二、组织诊断
        分子标志物为病理学家提供客观指标,有助于正确组织诊断,但组织病理诊断仍是前列腺癌诊断的金指标。目前的病理诊断有一定的局限性和主观性,使有些组织的诊断难于明确。通过免疫组化染色keratin903,可以从恶性腺体中鉴别出良性腺体。Keratin903是大分子细胞角蛋白,包含34βE12(一种细胞角蛋白)和P63(P53同源核蛋白),两者都在基底细胞选择性染色,而在前列腺癌中缺乏。为了更好地从良性组织中区别出肿瘤,在前列腺癌中过表达的蛋白标志物,如α-甲基酰基辅酶A消旋酶(AMACR)处超甲基化在前列腺癌中发生频率很高,通过定量甲基化特异性聚合酶链反应(QMSP)分析证实GSTP1超甲基化结合组织病理可提高组织诊断敏感性。

三、预后和危险因素评价
        分子标志物在预测那些前列腺癌患者易发生转移,发展为激素抵抗型前列腺癌上可以为临床提供信息。治疗前血清PSA水平,DRE临床分期,穿刺活检标本Gleason评分,仍是临床决策的主要因素。前列腺癌术后或放疗后PSA连续测定,计算PSA-DT显示是前列腺癌特异性死亡的可靠预测指标。术后PSA-DT短提示预后不良,及时给予雄性激素剥夺治疗可推迟前列腺癌转移的发生。
有研究提示前列腺癌治疗前血浆白介素6可溶性受体(IL6SR)水平和转化生长因子β(TGF-β1)可以提高预测水平。进一步研究证实四千血浆IL6SR和TGF-β1与区域淋巴结转移、手术时转移和疾病进展相关。高通量分子检测技术为前列腺癌基因组提供了系统、全面的分析检测,可以从中候选能预测疾病进展的生物标志物,应用微阵列分析技术发现Polycomb Group(PcG)家族蛋白EZH2在激素难治性转移性前列腺癌中过表达。与细胞黏附分子E-cadherin结合使用有助于发现高风险复发患者,这些重要的发现,强调了反映前列腺癌生物学行为的分子标志物可以像临床病理参数一样作为有价值的预后指标。

四、治疗期分期和影像学
        目前,CT和直肠内线圈MRI在前列腺癌术前分期中的作用仍无可替代,利用适当的细胞表面膜蛋白进行前列腺成像可能会是一种替代方法。

五、药物基因组研究和靶向治疗
        激素难治性转移性前列腺癌的主要治疗方式仍是激素维持和化疗,治疗效果不佳且不良反应明显,致使死亡率持续增加。通过药物基因组研究,使用新的前列腺癌分子标志物,使药物特异性靶向肿瘤组织,可使药物发挥最大作用,同时将不良反应降到最低。目前体外和动物模型研究中已取得成功,随着对这些分子的潜在生物机制认识的增加,会开发出提高药物效果的新方法,如是否与化疗药物联合应用或者使用双重分子靶向制剂。也可利用细胞表面标志物,如PSMA开发针对免疫反应或高细胞毒性制剂定向进入癌细胞的靶向治疗。

六、免疫治疗
        免疫系统的开发利用需要深入了解免疫机制和参与免疫调节的分子标志物。肿瘤免疫学进展、分子技术、基因治疗和对免疫系统的理解深入,使人们对开发前列腺癌疫苗产生了兴趣。抗原特异性疫苗的研究,是目前研究的主要内容。

七、ACTL靶向性细胞免疫治疗
        以携带肿瘤相关抗原决定簇基因的重组腺相关病毒转染树突状细胞为基础的抗肿瘤靶向性T细胞免疫治疗技术,简称“ACTL治疗技术”,是一种典型的精准医疗技术,具有国际领先水平。深圳益世康宁生物科技有限公司对ACTL治疗技术及众多产品拥有全部知识产权,该技术在美国阿肯色大学医学院研发成功,公司拥有美国、欧盟、 中国等国家的一系列发明专利,目前多项发明专利正在审批中。
        其技术原理是根据肿瘤细胞能够表达肿瘤抗原的特性,采用基因工程技术将肿瘤抗原基因导入基因载体中,然后采集患者血液,提取出免疫细胞,利用这种重组的基因载体刺激患者的免疫细胞,在体外经过特定方法培养,形成具有杀伤肿瘤细胞作用的T淋巴细胞(CTL),这种CTL细胞可以精准识别并杀灭肿瘤细胞,而对正常组织细胞并无杀伤作用。ACTL治疗技术是目前处于国际领先水平的典型的精准医疗技术。



文献来源:肿瘤生物治疗学
关键词: 前列腺癌
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